什么是不孕症？
世界卫生组织将不孕症定义为夫妻性生活正常，未采取避孕措施一年未能受孕或生育。 我国规定不孕不育的期限为两年。 除了生理、疾病和免疫因素外，社会和心理因素在不孕症发病率上升中也发挥着越来越突出的作用。 对于男性来说，先天性睾丸发育不良、睾丸炎、输精管阻塞、睾丸萎缩、免疫性不育、内分泌失调等均可引起不育。 除上述因素外，精子异常、无精症、少精症、弱精子症等均可引起不育。 精子是影响不孕不育的常见因素。 对于女性来说，生殖系统炎症、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合症等都会降低怀孕的机会。
导致不孕不育的遗传因素
遗传变异是一个重要因素，占不孕原因的10-15%。 主要包括染色体非整倍体； 性别/常染色体插入、缺失、倒位、易位、重排； 单基因突变等
1）染色体异常
染色体异常会导致性腺发育异常、卵巢功能低下、精子生成障碍等，进而导致不孕。 据统计，不孕症患者染色体异常的发生率是一般人群的2～3倍。 女性不孕患者染色体异常的发生率低于男性不孕患者。 染色体异常包括染色体数目和结构的异常。 染色体数目异常是不孕症患者畸变的主要类型。 常见于女性的特纳综合征、男性的克兰费尔特综合征、其他类型的性发育异常疾病和早发性卵巢功能不全，这些疾病也会导致不孕。
2）CNV
CNV是指与参考基因组相比≥1kb的大基因组片段的拷贝数的重复或缺失。 具有覆盖面广、遗传力强、相对稳定、异质性高等特点。 作为基因组结构变异的重要组成部分，CNV可通过改变剂量敏感基因的拷贝数、破坏基因编码序列、##隐性致病基因而引起疾病表型。 随着检测技术的发展和应用，CNV在卵巢早衰、男性无精症、重度少精症、性发育障碍等不育相关疾病发生发展中的作用日益受到关注。
3) Y染色体微缺失
Y染色体微缺失是无精症或严重少精症的重要原因。 它是导致男性不育的第二个遗传因素。 其发病率仅次于克兰费尔特综合征。 它是非梗阻性无精症和严重少精症的最常见原因。 少精症患者的发病率分别为10%~15%和5%~10%。 Y染色体微缺失是指Y染色体长臂上与精子发生密切相关的无精子因子（AZF）区域的缺失。 AZFc区域的缺失最为常见，占60%~70%。 Y染色体微缺失的临床表型多种多样。 可导致多种表型，从无精症到精子数量正常但形态异常。
(4)基因突变
近年来，越来越多的基因被证实参与性别决定、性腺发育、激素合成、卵母细胞成熟、受精和早期胚胎发育等生物过程。 基因突变与遗传性不孕症的发生、发展密切相关。
不孕不育基因检测
女性
女性不孕的原因复杂多样，多种原因可能并存。 查明病因对于临床诊断和治疗具有重要意义。 女性生殖依赖于卵母细胞成熟、受精和早期胚胎发育的精确调节。 这些事件中的任何异常都会导致原发性不孕症。 随着测序技术的快速发展，越来越多的相关基因突变被发现。 对于疑似遗传性不孕症患者，按照不孕症诊断流程进行全面的不孕症检查后，可考虑进行核型分析、CNV检测、基因突变检测等，明确遗传原因。 具体诊断流程如下：
女性不孕症基因诊断流程示意图
男性
在男性不育的临床诊断中，最常用的方法是核型分析、AZF微缺失分析和常见基因突变筛查。 一些与生殖功能受损有明确因果关系的遗传因素变异已成为男性不育症日常诊断的一部分，可为20%以上的男性不育病例提供基因诊断。 大约 40% 的男性（特发性不孕症）的不孕原因尚不清楚，其中大多数病例可能是由于尚未确定的遗传因素造成的。 全外显子组或全基因组分析可用于发现未知的遗传原因。 基因检测有三个目标：诊断、睾丸活检取精前的预后以及个体化治疗。 具体诊断流程如下：
男性不育症基因诊断流程示意图
不孕不育基因检测的意义
对女性不育症和男性不育症患者进行基因检测可以实现：
①明确诊断女性不育症和男性不育症的遗传原因。
②评估患者药物、手术治疗及辅助生殖的预后。 促性腺激素释放激素相关基因 GNRHR 的变异表明 GnRH 脉冲疗法的预后不良； 遗传变异表明 hCG 治疗的预后不良； 无精子症/弱精子症/畸精子症患者中检测到相关基因变异，提示药物治疗和手术预后较差； 导致精子尾部畸形的不同基因可能会产生不同的辅助生殖结果。 例如，DNAH1突变引起的尾部畸形，ICSI预后较好，而其他基因引起的尾部畸形，ICSI预后较差； AZFa 和 AZFb 区域的完全缺失会导致无精子症，通过睾丸活检恢复精子的机会几乎为零。
③提示其他系统的遗传风险，有助于患者进行早期管理。 遗传性不孕症患者可能会将致病性变异遗传给后代，这除了导致后代持续出现生育问题外，还可能导致其他症状。 例如，由于CFTR突变导致输精管缺失的患者的配偶如果也携带CFTR致病性变异，其后代将面临发生囊性纤维化的风险，严重影响其生活。
④评估后代遗传风险，对符合三代试管指征的疾病进行基因阻断，确保后代健康。 例如，显性多囊肾基因PKD1的遗传方式为常染色体显性遗传。 无论患者配偶的基因型如何，其后代都有超过50%的机会受到影响。
如何检查是否不孕不育？
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